如何攻破腫瘤免疫治療耐藥“屏障”？科學家提出新策略 | 科技前線

腫瘤轉移環境是腫瘤細胞賴以生存的生態系統，腫瘤微環境的特征和類型與免疫治療的效果密切相關。腫瘤會通過遺傳突變“改造”其微環境特征，給自己打造一道免疫“屏障”，讓免疫治療的效果打折扣。

為了尋找腫瘤內在的遺傳突變與轉移瘤微環境特征，以及免疫治療關聯的“源頭”，破解“屏障”形成的機制，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心等單位的科研人員建立了一種新型技術平臺——CLIM-TIME，揭示了腫瘤遺傳突變“改造”微環境進而導致免疫治療耐藥的基本規律，成功識別了能夠顯著提升免疫T細胞功效發揮及治療療效的靶點。

▲基因突變塑造的免疫微環境特征及免疫功能解析

研究團隊通過CLIM-TIME技術研究免疫細胞的組成及空間分布后，把391種常見腫瘤抑癌基因驅動形成的轉移瘤微環境，分成了7種類型。DNA損傷修復基因缺失形成的轉移瘤微環境，有大量免疫細胞“入駐”，腫瘤對免疫藥物特別“敏感”；而導致YAP激活的抑癌基因缺失，會形成“髓系細胞富集但T細胞排斥型”轉移瘤微環境，腫瘤對免疫藥物“反應遲鈍”，限制了免疫治療療效。

為了“喚醒”對免疫藥物“無動于衷”的腫瘤，科研團隊以“髓系細胞富集但T細胞排斥型”轉移瘤微環境為研究對象，發現這類微環境中膠原蛋白過度沉積，并使腫瘤組織結構更加致密，阻礙T細胞進入腫瘤內部。

圍繞如何攻破這道“屏障”，研究團隊鎖定了維持微環境“屏障”結構的一個關鍵分子——賴氨酸氧化酶樣蛋白2（LOXL2）。實驗表明，靶向LOXL2可顯著減少腫瘤中的膠原蛋白沉積，使被阻擋的T細胞能夠成功突破“屏障”，并順利進入腫瘤內部進行“殺傷”。在多種小鼠以及肺轉移瘤動物模型中，這一策略都成功增強了免疫治療的抗腫瘤效果。

團隊進一步利用機器學習，找到了決定轉移瘤免疫狀態的因果基因，并構建了基于30個特征基因的準確預測免疫治療效果的模型。

該研究首次在高通量尺度上建立了“腫瘤內在遺傳擾動—微環境結構—免疫治療效果”之間的因果聯系，為解析轉移瘤免疫治療耐藥提供了技術平臺。同時，新發現的微環境重塑分子，有望為解決轉移瘤耐藥難題提供新策略。

來源：中國科學院分子細胞科學卓越創新中心

責任編輯：侯茜