用第一性原理超越AlphaFold：告別蛋白質工程的「碰運氣」時代

真正的突破在于讓模型學會"舉一反三"，在3-4個突變位點的平衡木上演繹生命的無限可能。

作者丨岑峰

2026年1月9日，“第四屆合成生物學及生物制造大會”在深圳光明隆重召開。在“AI生物制造專場”上，華南理工大學生物科學與工程學院院長助理楊曉鋒副教授做了題為《AI時代下的蛋白質設計與制造》的主旨演講。

蛋白質作為生命的物質基礎，其工程化改造不僅支撐著生物醫(yī)藥、化妝品等千億級產(chǎn)業(yè)，更是生物制造的核心競爭點。在楊曉鋒教授看來，AI for Science（AI4S）的興起，正在從根本上重塑蛋白質從“序列設計”到“工業(yè)智造”的全生命周期。

楊曉鋒在報告中深刻闡述了蛋白質工程的“第一性原理”：序列決定結構，結構決定功能。在AI時代，這一經(jīng)典理論被賦予了全新的數(shù)字化內涵。AI4S的本質，是將生物物理法則與海量數(shù)據(jù)結合，構建可計算的統(tǒng)計模型。然而，楊曉鋒敏銳地指出，蛋白質設計并非類似于人臉識別技術的簡單遷移。相較于圖像識別中維度的相近，AI4S的技術困境在于生物大分子的有限采樣數(shù)據(jù)與近乎無限的序列空間之間存在著巨大的維度鴻溝。這種“維度不匹配”和對生物功能“高度精確”的要求，使得蛋白質AI設計成為了AI4S領域最具挑戰(zhàn)性的高峰。

報告的核心看點在于對“外推能力（Extrapolation）”的深入探討。楊曉鋒認為，真正的AI4S不應僅停留于對已知數(shù)據(jù)分布的“內推”預測，而必須具備跨越稀疏分布、探索認知盲區(qū)的能力。通過借鑒大語言模型的邏輯，利用數(shù)十億條天然序列進行無監(jiān)督預訓練，模型得以掌握生命的“語法”，結合少量實驗數(shù)據(jù)的有監(jiān)督學習，從而實現(xiàn)在從未見過的復雜突變組合中精準推演。這種從“內向歸納”向“外向演繹”的范式轉變，正是AI驅動科研發(fā)現(xiàn)的核心價值所在。

除了算法層面的攻堅，楊曉鋒還展示了AI4S如何向下延伸至“制造”端。他提出了一種極具工程智慧的方案：可切割自聚集標簽法。這種設計能夠讓目標蛋白在表達后自聚集沉淀，與其他蛋白有效分離，從而繞過高昂的工業(yè)純化工藝。更重要的是，這種簡化的制造流程為AI研發(fā)提供了極高通量的實驗反饋，構建起了“設計-制造-測試”的高速閉環(huán)。這種數(shù)據(jù)與實驗的量級加速，生動詮釋了AI4S如何打破傳統(tǒng)研發(fā)的效率天花板。

楊曉鋒總結道，蛋白質設計正從“偶然發(fā)現(xiàn)”跨越到“必然創(chuàng)造”。無論是解析深海未知蛋白，還是定向進化高性能酶，AI4S都將作為底層引擎，推動生物制造走向更加精準、高效的未來。

以下為楊曉鋒在“第四屆合成生物學及生物制造大會”上的演講實錄，限于篇幅，AI科技評論進行了不修改原意的編輯：

人工智能時代下蛋白質的設計與制造

演講人：華南理工大學生物科學與工程學院院長助理楊曉峰

非常感謝大會的邀請，讓我有機會在這里與大家分享關于蛋白質設計與制造的一些思考。剛剛，張總、李總已經(jīng)對蛋白質、酶的特性以及人工智能（AI）在其中的應用做了非常精彩的報告，這為我接下來詳細探討人工智能時代下蛋白質的設計與制造奠定了良好的基礎。

當我們談論蛋白質時，從廣義上講，它可以涵蓋多肽、酶、抗體等。蛋白質領域有一個非常顯著的特點，那就是其巨大的商業(yè)價值和產(chǎn)業(yè)帶動能力。序列與功能之間存在著極其緊密的關聯(lián)，往往一個獨特的多肽序列、一種高效的酶或是一個精準的抗體，就足以支撐起一個百億美金甚至千億美金規(guī)模的巨大產(chǎn)業(yè)。在該領域中，氨基酸序列排列組合產(chǎn)生的可能性是無窮無盡的，可衍生出了無數(shù)不同細分的專業(yè)領域，這正是蛋白質領域最吸引人、也最具挑戰(zhàn)性的魅力所在。

目前，我國在蛋白質及其相關產(chǎn)業(yè)方面投入了巨大力量，特別是在廣東地區(qū)。廣東省作為國內化妝品、生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的大省。這些產(chǎn)品中，很大一部分涉及到多肽和蛋白活性成分，因此如何更好地完成蛋白質的設計與生產(chǎn)，對于支撐地區(qū)經(jīng)濟和相關產(chǎn)業(yè)鏈具有舉足輕重的作用。今天，我的分享主要圍繞兩點：第一是“創(chuàng)造”，即如何設計出高性能的蛋白質；第二是“制造”，即如何通過生物制造的手段將設計出的高性能蛋白質生產(chǎn)出來。

在深入技術細節(jié)之前，我想先探討一下這背后的底層邏輯。我們都知道，埃隆·馬斯克曾多次強調“第一性原理”（First Principles），這種思維方式顛覆了許多傳統(tǒng)觀念。例如，在航天領域，傳統(tǒng)認知認為火箭必須使用極致輕量化、高強度但非常昂貴的復合材料，但馬斯克回歸到材料成本與物理性能的最根本邏輯，提出了使用不銹鋼制造火箭的可能性，并創(chuàng)建了SpaceX實現(xiàn)了出來。蛋白質科學同樣遵循其獨特的第一性原理，這便是由Anfinsen提出的著名理論：蛋白質的氨基酸序列決定了其三維結構，而結構進一步?jīng)Q定了其生物學功能。這個邏輯鏈條意味著，只要我們掌握了一個明確的序列，它在生理條件下理論上對應著唯一確定的結構，即可知其具體的生物學功能。但如果要用傳統(tǒng)的計算方法去窮舉和模擬這個過程，其計算量巨大到幾乎無法實現(xiàn)，但這種序列與結構之間確定的對應關系，為AI算法的介入提供了可能。

在當前的AI時代，蛋白質的研究可以分為兩個維度：正向的“預測”與反向的“設計”。預測是指從已知的序列出發(fā)，推測其結構與功能；而設計則是根據(jù)我們預設的功能或目標結構，去反向尋找能夠實現(xiàn)該目標的氨基酸序列。在人工智能大規(guī)模應用之前，科學家們主要通過理性設計、從頭設計以及定向進化等傳統(tǒng)方法來改良蛋白質。然而，隨著深度學習技術的橫空出世，整個領域發(fā)生了范式遷移。

AI在生物學中的應用，很大程度上受益于計算機視覺和圖像識別領域的發(fā)展。圖像識別的邏輯在于通過海量數(shù)據(jù)訓練模型，使模型學習到某種特征分布，進而預測未知物。蛋白質設計同樣需要利用已知數(shù)據(jù)進行訓練，但它面臨著比圖像識別更為嚴峻的科學挑戰(zhàn)。

這就是很多人問的：為什么人臉識別已經(jīng)可以做到如此精準和高效，而蛋白質的AI設計依然困難重重？其根本原因在于維度的不匹配。因為，AI的核心邏輯是無限地模擬和逼近已有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分布，如果訓練集的質量越高、分布越廣，我們預測的可能性就越能聚焦于真實的功能區(qū)間。在圖像識別中，采集數(shù)據(jù)與預測目標的數(shù)據(jù)分布相近，特征空間相對閉合。但在生物學領域，訓練集的采樣量與我們需要預測的龐大序列空間之間存在著巨大的鴻溝。更重要的一點在于，在設計或生成的任務上，圖像生成允許一定程度的“模糊”或“似是而非”，只要看起來像即可；而生物學設計則要求有絕對的“功能性”。一個AI生成的圖片，即使細節(jié)有誤，人們或許仍能辨認出其主體；但一個蛋白質序列，哪怕只有一個關鍵位點的氨基酸發(fā)生錯誤，其空間構型就可能崩塌，導致功能完全喪失。

事實上，我們可以看到，現(xiàn)有的生成式模型在處理復雜邏輯時仍會表現(xiàn)出局限性。例如，某些AI在生成動物圖像時，可能會給螞蟻畫出四只腳，因為它學習到的訓練分布中大部分陸生動物都是四只腳。這種錯誤在圖像中或許只是笑談，但在蛋白質設計中則是致命的。

以蛋白質結構預測為例， AlphaFold系列模型的橫空出世，利用深度學習模型實現(xiàn)了蛋白質結構預測的跨越式進展。然而，我們必須清醒地意識到，這類模型本質上仍是基于“見過”的數(shù)據(jù)進行歸納。前不久，我與南海海洋研究所的同行溝通時發(fā)現(xiàn)，AlphaFold對于很多海洋生物的蛋白質結構預測往往會“失效”。總結來講，AI的強大之處在于它能極度精準地推算訓練分布范圍內的可能性，但它對于分布之外的新奇生命形式，依然缺乏真正的創(chuàng)造力。這也正是我們在蛋白質設計與制造過程中，需要不斷探索和突破的邊界。

除了序列空間龐大的問題，在蛋白質設計過程中，我們必須高度關注所謂的“上位效應”（ epistasis）。這就像下圍棋一樣，每一步棋的選擇都不是孤立的：你下第一步可能是好棋，第二步看起來也不錯，但有可能到了第三步，整個布局可能就崩了，導致最終的失敗。在當前的技術背景下，如果我們只是追求局部的步步優(yōu)化，往往會出現(xiàn)“連步皆好、全局皆輸”的窘局。這種現(xiàn)象反映在算法上，就是預測與設計的收斂速度問題。在傳統(tǒng)的蛋白質工程中，我們通常采用經(jīng)典的“爬坡法”進行定向進化，通過不斷的突變與篩選試圖達到功能的頂峰。然而，這種緩慢的爬坡過程極其容易讓研究陷入“局部最優(yōu)解”的陷阱。當你認為已經(jīng)找到了最好的序列時，實際上你可能只是被困在了某個低矮的山頭，而真正的珠穆朗瑪峰可能就在不遠處，但由于算法無法突破當前的局部邏輯，你永遠無法看到它。

因此，當我們利用AI去介入蛋白質設計時，要從底層架構上設法突破這種局部最優(yōu)的限制。在具體的蛋白質設計案例中，目前主要存在兩種主流的技術范式。一種是理性的直接生成模式，比如劉海燕老師團隊的工作，通過建立能量分布模型，連續(xù)、廣泛地搜索主鏈結構空間，自動產(chǎn)生“高可設計性”主鏈，從而生成蛋白。當然，還有David Baker團隊利用擴散模型（RFDiffusion）等生成式AI技術。

另一種是以定向進化為基礎。針對剛才提到的“爬坡法”陷入局部最優(yōu)的問題，清華大學的張樹一老師團隊提出了很有啟發(fā)性的思路。他們將蛋白質長序列切割成若干個功能片段，并在每個片段上尋找最優(yōu)的構象與序列組合。這種方法引入了的概念叫：蛋白質序列-功能空間壓縮，進行有效的空間壓縮與特征重組，避免了整體序列在優(yōu)化過程中過快地陷入局部最優(yōu)。

歸根結底，AI在蛋白質設計領域的成敗，極大地取決于：

（1）數(shù)據(jù)的質量與多樣性。你輸入什么樣的數(shù)據(jù)去訓練，決定了模型最終的視野。如果你只是盲目地將一批未經(jīng)清洗或缺乏標注的數(shù)據(jù)灌入模型，往往無法得到理想的反饋。在AI發(fā)展史上，斯坦福大學的李飛飛教授建立的ImageNet數(shù)據(jù)集，直接推動了人工智能、計算機視覺領域的突飛猛進。ImageNet不僅提供了海量的圖像，更重要的是提供了高質量的人工標注。這充分證實了：拿到高質量的、更全面的、具有明確功能標注的生物數(shù)據(jù)是何等重要。

（2）先進而恰當?shù)哪Ｐ汀Ｄ壳埃覀兒芏鄰氖律飳W研究的人員面臨著一個現(xiàn)實的困境，那就是計算資源缺乏。作為一個科研實驗室，我們不可能擁有大廠或頂級科技公司那樣龐大的算力資源，進行數(shù)千億參數(shù)規(guī)模的超大規(guī)模訓練。在這種情況下，我們是應該追求大模型，還是應該追求“恰當?shù)哪Ｐ汀保繌哪壳暗奈墨I中可以看到，很多成功的案例往往并沒采用超大模型，而是選用了參數(shù)規(guī)模適中、結構設計精巧的模型，針對特定的科學任務進行深度優(yōu)化。我們也許不需要為了設計一個蛋白去運行一個上百億參數(shù)的通用模型，而是應該在算力可控的范圍內，針對特定的理化特征和功能需求進行精細化建模。

（3）充分考慮外推能力的問題。蛋白質序列的已知空間與其理論上存在的巨大空間相比，分布是極其稀疏的。我們必須思考如何通過創(chuàng)新的算法、框架與路徑跳出這種稀疏分布的限制，實現(xiàn)從“內推”到“外推”的跨越，尋找那些處于人類認知盲區(qū)但符合生物物理法則的高維功能區(qū)。

我們實驗室，也開展了AI應用于蛋白質預測與設計的研究。其中，在蛋白質預測上，我們解決的是：如何從海量的宏基因組數(shù)據(jù)中精準地挖掘出具有特定功能的序列。我們選定的目標是從人體微生物組（Microbiome）數(shù)據(jù)中尋找具有特定抗菌活性的蛋白，lysin。由此，我們建立了一個融合了序列特征和理化特征的深度學習架構DeepMineLys。這個模型的邏輯在于：首先，有一個覆蓋全面，高質量的訓練數(shù)據(jù)集，即是要盡量地擴大訓練數(shù)據(jù)所能覆蓋的空間；（2）我們不僅從序列的“語言模式”角度進行語義捕捉，還引入了蛋白質的電荷分布、疏水性等物理化學維度。這種多維度的特征融合，極大地加強了模型對相似序列之間細微功能差別的識別能力。（3）我們采用相似度低于60%的模型沒見過的獨立測試集要評估，對判斷其外推能力。這個模型在我們實驗室小型的服務器上就能高效運行，測試結果非常令人振奮：我們挖掘出的一些高活性的溶菌酶，成功率在70%左右，有的甚至比標準的雞蛋清溶菌酶高出五六倍。目前，我們的研究已經(jīng)迭代到了第二代模型，其預測精度和功能覆蓋率達到了更高的水平。

接下來，我想通過第二個案例來聊聊如何將AI應用于蛋白質的定向進化。對于蛋白質設計，我們課題組目前主要沿著定向進化的路線進行思考，并開發(fā)了一套分層訓練、迭代進化的模型DeepDE。這個模型的邏輯是：首先在大規(guī)模通用數(shù)據(jù)集上訓練獲得基礎模型，接著將其遷移到蛋白質家族的性能訓練上，最后再到目標蛋白突變體的真實數(shù)據(jù)上。就像對于人臉，先是“全球人群”的訓練，再到“中國人群”的訓練，最后是針對具體的“深圳人群”。在實際操作中，我們利用大約一千個實驗數(shù)據(jù)點作為最后的有監(jiān)督學習，這在一般的實驗室通量中是比較合理的規(guī)模。

為了驗證模型是否具備真正的“外推能力”（Extrapolation），我們在訓練設計上特意制造了信息差。具體而言，我們只給模型提供包含一個或兩個突變位點的數(shù)據(jù)進行訓練，而在測試環(huán)節(jié)，則要求模型預測三突變的性能。這是一個極具挑戰(zhàn)性的任務，因為模型必須在從未見過三點突變組合的情況下，通過邏輯推演給出準確預測。實驗結果顯示，對于這些從未見過的復雜突變組合，我們的模型的預測相關性達到了0.7左右。在蛋白質蕘中，能對這種分布外的數(shù)據(jù)達到0.7的相關性，已經(jīng)證明模型具備了超越簡單統(tǒng)計模擬的深度理解能力。通過這種迭代，我們僅用了四輪實驗，就拿到了性能遠超目前所有綠色熒光蛋白亮度的突變體。

這里需要強調的是，我們所追求的“外推能力”是AI驅動蛋白質設計的核心競爭力。現(xiàn)在很多所謂的蛋白質設計僅僅是“內推”，即在已知的分布內尋找最優(yōu)值，這往往只能得到一些性能略有提升但缺乏突破性的結果。而在探索這些尚未觸及的高維空間時，將突變范圍控制在3到4個位點之間，可能是目前AI輔助定向進化中一個比較平衡且高效的范圍。

當我們完成了蛋白質的設計，下一個挑戰(zhàn)便是如何將其制造出來。眾所周知，蛋白質的表達與純化是一個極具挑戰(zhàn)性的過程。無論采用大腸桿菌、酵母還是其他細胞體系，在實驗室里通過層析柱進行小量純化是可行的，但在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中，層析柱的高昂成本和復雜工藝往往成為瓶頸。

基于此，我們從“工程邏輯”角度出發(fā)提出了一種新思路。既然蛋白質在某些情況下會自動聚集形成有活性的包涵體，那么我們能否用于蛋白純化上？由此，我們開發(fā)了cSAT技術，讓目標蛋白在表達時自組裝成聚集體，沉淀出來。隨后，我們只需要通過簡單的離心，就能獲得高純度的蛋白沉淀，再通過一段可切割的標簽將目標蛋白釋放出來。這種方法避免了高成本而繁瑣的柱層析，極大簡化了工藝。

這種制造方式的意義不僅在于降低成本，更在于其與AI研發(fā)的完美契合。我們可以將其放入自動化的孔板中進行高通量操作。這意味著AI生成的大量設計序列可以被快速、廉價地轉化為實驗數(shù)據(jù)，從而反哺模型，加速蛋白質設計迭代。

總結來說，我們提供的思路涵蓋了從新蛋白的挖掘到算法驅動的定向進化，再到工業(yè)化標簽純化的完整方案。接下來，無論是產(chǎn)生高質量的數(shù)據(jù)，還是進行高通量的驗證，核心都在于通過AI與自動化實驗的深度融合，回到“第一性原理”與“工程邏輯”。

最后，感謝我們團隊的努力和相關基金的支持！感謝本次大會，感謝大家！

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