《跟著審評報告學(xué)藥物毒理》系列：ADC新藥-Emrelis

前言

Emrelis是2025年5月美國FDA批準(zhǔn)作為腫瘤過度表達(dá)c-Met的復(fù)發(fā)或難治性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者NSCLC的二線或后續(xù)治療，成為第一個專門批準(zhǔn)用于該患者群體的藥物。

它也是一款經(jīng)典的ADC藥物，由人源化免疫球蛋白 G1 kappa（IgG1κ）單克隆抗體telisotuzumab與小分子微管破壞劑單甲基澳瑞他汀 E（MMAE）通過蛋白酶可切割的纈氨酸-瓜氨酸（vc）連接體偶聯(lián)而成。，以特異性和高親和力結(jié)合靶向表達(dá)c-Met的腫瘤細(xì)胞。

c-Met是一種受體酪氨酸激酶，包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤中過度表達(dá)，并與不良預(yù)后相關(guān)。

安全藥理學(xué)研究

未進(jìn)行獨(dú)立的安全性藥理學(xué)研究。在關(guān)鍵的 GLP猴毒性研究中評估了心電圖和臨床觀察結(jié)果。未觀察到對安全性藥理學(xué)相關(guān)終點(diǎn)或重要器官有顯著影響。

載荷MMAE的安全藥理學(xué)研究既往在brentuximab vedotin（Adcetris）和tisotumab vedotin（Tivdak）注冊資料中進(jìn)行了綜述（最高劑量的 MMAE（100 μM）僅引起有限的hERG電流抑制（<50%）。因此，無法計(jì)算半抑制濃度，估計(jì)其>100 μM ，表明該機(jī)制在人體中引發(fā)QT間期延長的風(fēng)險較低）。

ADME/PK

在食蟹猴靜脈推注給藥后，Emrelis的藥代動力學(xué)（PK）特征表明靶向介導(dǎo)藥物處置（TMD）會影響清除率。血清清除率（CL）在3-12 mg/kg劑量范圍內(nèi)從0.76 mL/（hr?kg）降至0.44 mL/（hr?kg），表觀消除半衰期從1.9天延長至4.1天。

ADC與TAb的藥代動力學(xué)（PK）特征表現(xiàn)為表觀靶向介導(dǎo)的處置，其AUC隨劑量增加呈非比例性增長，表觀半衰期亦隨劑量升高而延長。TAb的總體濃度略高于ADC（14-61%）。在13周的研究中，僅在選擇性接受3 mg/kg劑量的動物中檢測到未結(jié)合的 MMAE 濃度，因此無法提供足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行PK計(jì)算。根據(jù)毒代動力學(xué)，未觀察到陽性抗藥抗體（ADA）反應(yīng)的跡象；因此，未對猴樣本進(jìn)行ADA分析。

分布：分布容積較低，未開展特定分布研究（如蛋白結(jié)合、組織分布）。

代謝和排泄：生物制品代謝的預(yù)期結(jié)果是降解為小肽和氨基酸。由于這些途徑通常已得到充分理解，尚未進(jìn)行代謝和排泄研究。在Adcetris和Tivdak上市申請中，對 MMAE 的代謝和排泄進(jìn)行了綜述。

體外藥物相互作用：生物制品代謝的預(yù)期結(jié)果是降解為小肽和氨基酸，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)的代謝過程相同，不太可能受到其他共給藥藥物的影響。如brentuximab vedotin（Adcetris?）和tisotumab vedotin（Tivdak?）的上市申請中所定義， MMAE 主要由CYP3A4代謝，是P-gp底物，且是CYP3A4的直接和時間依賴性抑制劑。

非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)

一般毒性試驗(yàn)

1. 食蟹猴4周靜脈給藥8周恢復(fù)期的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)

靜脈給藥，0, 3, 6, 12 mg/kg，每三周一次，給藥2次。

結(jié)論：在≥6 mg/kg劑量下，觀察到循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)量呈劑量依賴性下降（降幅達(dá)99%）。12 mg/kg劑量組出現(xiàn)循環(huán)網(wǎng)織紅細(xì)胞下降（降幅達(dá)94%）及紅細(xì)胞質(zhì)量（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血細(xì)胞比容降幅達(dá)40%）的不良反應(yīng)。這些循環(huán)細(xì)胞群通常在給藥后7至12天內(nèi)達(dá)到最低值，并于第21天（即下次給藥前）恢復(fù)。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞質(zhì)量的下降呈劑量依賴性且可逆，與組織學(xué)觀察到的骨髓細(xì)胞減少（可逆、輕微、非不良反應(yīng)）相關(guān)（≥6 mg/kg劑量組）。在≥3 mg/kg劑量組中，觀察到子宮（子宮內(nèi)膜腺體輕微至中度退化/壞死）和卵巢（顆粒細(xì)胞輕度至中度退化/壞死和/或三級卵泡數(shù)量減少）的劑量依賴性顯微鏡下異常改變，這些改變均可逆。

1. 食蟹猴13周靜脈給藥8周恢復(fù)期毒性和毒代動力學(xué)研究

靜脈給藥，0, 0.5, 1.5, 3 mg/kg ，每兩周一次，給藥7次

結(jié)論：本研究未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。相關(guān)的非不良臨床觀察結(jié)果包括胃腸道表現(xiàn)（≥0.5 mg/kg劑量組出現(xiàn)軟水樣和/或黏液樣糞便）以及注射部位腫脹輕微增加（≥0.5 mg/kg劑量組雄性動物和≥1.5 mg/kg劑量組雌性動物）。其他發(fā)現(xiàn)包括≥1.5 mg/kg劑量組出現(xiàn)輕度白蛋白、球蛋白及總蛋白降低，以及3 mg/kg劑量組出現(xiàn)極輕微的紅細(xì)胞總量減少。這些臨床觀察結(jié)果與臨床病理學(xué)發(fā)現(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)組織學(xué)相關(guān)性。除血清蛋白變化外，所有發(fā)現(xiàn)均為可逆性。

1. SD大鼠靜脈給藥劑量范圍探索性毒性研究(非GLP）

靜脈給藥，0, 6, 12, 20 mg/kg; 6, 12 mg/kg，每周一次，給藥2次

結(jié)論：在所有劑量組中均觀察到睪丸出現(xiàn)輕度至中度生殖細(xì)胞退化及生殖細(xì)胞數(shù)量輕度至顯著減少（與重量下降相關(guān)），因此精原細(xì)胞缺失被判定為不良反應(yīng)。所有劑量組均觀察到骨髓細(xì)胞數(shù)量極低至嚴(yán)重減少，與循環(huán)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（降幅達(dá)93%）、紅細(xì)胞總量（降幅達(dá)29%）及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（降幅達(dá)99%）下降相關(guān)，根據(jù)嚴(yán)重程度判定，當(dāng)劑量≥12 mg/kg（DAR=3.4）和≥6 mg/kg（DAR=5.1）時被視為不良反應(yīng)。

遺傳毒理學(xué)

遺傳毒理學(xué)研究通常不適用于治療性抗體。根據(jù)ICH S9：遺傳毒性研究不被認(rèn)為是支持旨在治療晚期癌癥患者的治療性藥物臨床試驗(yàn)的必需品。基于單克隆抗體的生物物理性質(zhì)和該藥的作用模式，未按照ICH S6進(jìn)行體外和體內(nèi)遺傳毒理學(xué)研究。 MMAE 的遺傳毒理學(xué)特征已在brentuximab vedotin（Adcetris⑧and tisotumab vedotin（Tivdak?）的上市申請中進(jìn)行了審查。

致癌性試驗(yàn)

未進(jìn)行致癌性研究。根據(jù)ICH S9指南，對于旨在治療晚期癌癥患者的治療藥物，無需進(jìn)行致癌性研究以支持其上市。

生殖發(fā)育毒性

未進(jìn)行生殖發(fā)育毒性研究。根據(jù)ICH S9，用于治療晚期癌癥患者的藥物上市不需要評估對生育力和早期胚胎發(fā)育影響。在brentuximab vedotin（Adcetris）和tisotumab vedotin（Tivdak）上市申請中，已對 MMAE（大鼠胚胎-胎兒發(fā)育毒性研究）的生殖和發(fā)育毒理學(xué)特征進(jìn)行了審查。

其他毒性

• 抗原性：在重復(fù)給藥毒性研究中未評估抗藥抗體（ADA），因沒有證據(jù)證明ADA存在。

• 免疫毒性：未開展專門研究。免疫毒理學(xué)相關(guān)終點(diǎn)（臨床觀察、臨床病理學(xué)及組織病理學(xué)）作為重復(fù)給藥毒理學(xué)研究的一部分進(jìn)行評估。

• 機(jī)制研究：未開展專門的機(jī)制研究。

參考文獻(xiàn)：

1. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2025/761384Orig1s000TOC.cfm
   

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