阿斯利康、BMS、GSK接連失敗！TIM-3如何翻盤？

以PD-1/L1單抗為代表的廣譜免疫抑制劑，開啟了腫瘤免疫時代，成功研發出了OK藥的默沙東和BMS，每年單品營收數以百億美元計，也因此引發了全球藥企對于免疫治療的追逐。

而這場追夢之旅，體感很熱鬧，數據有點冷。尋找下一個具有突破潛力的新靶點本身就異常困難。行業普遍感受到識別并驗證像PD-1/L1這樣級別的新靶點難度巨大。

因此經過了如此多年的探索，僅有LAG3和CTLA4兩個靶點小有突破，而更多被寄予厚望的靶點則是仍在風雨中飄蕩。TIGIT就是最好的例子，舊人去，新人來，但最終都是“無人生還”。

如今，TIM-3似乎也正在一步步陷入TIGIT相似的“泥潭”。

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阿斯利康、BMS、GSK接連失敗

TIM-3淪為“天坑”

TIM-3于2002年首次被發現，是免疫調節蛋白TIM家族的一員。作為一種免疫檢查點蛋白，TIM-3和其他免疫檢查點如PD-1和LAG3一起調節CD8+ T細胞的衰竭。

2016年，在腫瘤免疫治療靶點PD-1發展“如日中天”之時，Nature Reviews Clinical Oncology發表了一篇題為“PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello”的文章，讓諸多研究者關注到了TIM-3這一免疫治療靶點。

從機制來看，除了TIM-3本身表現出的免疫抑制外，相關研究發現，共表達TIM-3/PD-1的Ｔ細胞表現出更嚴重的衰竭，并且對抗PD?1治療無反應的患者往往與TIM-3的表達高度相關，而對PD?1治療產生耐藥的患者也是由于TIM-3被選擇性的高表達，以致腫瘤免疫逃逸。

同時，也有諸多臨床探索結果表明，TIM-3單抗單藥治療的臨床益處極為有限。因此后來多數的TIM-3的開發策略都選擇了與PD-1聯用或者構建雙抗。

羅氏的RG7769曾是最早進入臨床也是進展最快的PD-1/TIM-3雙抗，但在羅氏在2022年Q1財報中表明已經將其放棄；禮來在TIM-3靶點上更是兩度折戟，PD-L1/TIM-3雙抗LY3415244和TIM-3單抗LY3321367均倒在了早期臨床探索階段。

進入2024年，TIM-3靶點領域的陰云并未散去，反而愈發濃厚。諾華在年初公布的2023年報中宣布TIM-3單抗sabatolimab（MBG453）聯合治療血液瘤的臨床3期未達到主要臨床終點OS，并因此放棄后續的開發。

作為TIM-3賽道的領頭羊，sabatolimab的研發失利無疑是重創了整個賽道的信心。

2025年初，阿斯利康、BMS兩家MNC相繼宣布放棄旗下TIM-3抗體的開發。

至此，MNC中僅剩下GSK手握處于臨床3期的TIM-3單抗Cobolimab苦苦支撐，成為該靶點在MNC陣營中的最后一道主要防線。

但最終Cobolimab也沒能實現突破。在2025H1年報中，GSK宣布Cobolimab治療非小細胞肺癌的3期臨床Costar Lung試驗失敗，未達到主要臨床終點OS。

Cobolimab未來想要翻盤的希望已經變得十分渺茫。

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TIM-3的曙光

盡管MNC在TIM-3靶點上的集體撤退已成定局，但對于該靶點的科學探索遠未終止。

中國藥企正在成為全球TIM-3研發版圖上的探索主力。從全球范圍來看，在GSK的Cobolimab臨床3期失敗后，目前仍有7款TIM-3抗體處于臨床階段，包括一款TIM-3/PD-1雙抗和一款TIM-3 ADC，其中有5款來自國內藥企，在數量和進度上領先。

Suezebiclimab

百濟的TIM-3單抗Suezebiclimab目前全球臨床進展領先。在今年完成了兩項臨床研究，分別是一項與Tevimbra聯用治療實體瘤的臨床1/2期研究和一項與Tevimbra聯用治療頭頸部腫瘤的臨床2期研究，不過截至目前百濟還未公開這兩項臨床研究的數據。

從百濟最新研發日公開的pipeline來看，并未找到Suezebiclimab的身影，或許百濟也已經階段性暫停了該藥物的研發？

TQB2618

TQB2618是正大天晴開發的一款TIM-3單抗。根據ClinicalTrials官網信息來看，出于商業原因，在近期終止了TQB2618用于治療晚期食管鱗狀細胞癌的臨床1/2期研究。

目前TQB2618仍有包括結直腸癌、肝細胞癌在內多個適應癥處于臨床階段，期待TQB2618未來在臨床上取得突破。

LB1410

健信生物的LB1410是基于Keytruda完整序列與抗TIM-3序列融合設計的二代雙抗產品，保留了Keytruda的完整活性，旨在恢復免疫治療耐藥的腫瘤患者的療效。

目前LB1410處于與長效IL-10產品LB4330聯用治療實體瘤的臨床1/2期研究中。

BC3402

BC3402是智康弘義開發的一款TIM-3單抗，臨床前藥效研究中BC3402能夠與PD-1和CTLA-4形成良好的協同。

2023年9月底，智康弘義與阿斯利康達成了合作，共同開發BC3402與PD-L1單抗度伐利尤單抗聯用治療晚期肝癌。

NB002

NB002是邏晟生物開發的靶向TIM-3獨特表位的單克隆治療抗體，具有顯著的單藥抗腫瘤的治療效果，其不僅顯著激活T和NK細胞的活性，增強其對抗腫瘤的能力，更重要的是NB002重建了腫瘤微環境中被抑制的天然免疫，恢復DC細胞反應能力，提高髓系細胞抗原遞呈功能，整體性解除TIM-3調控的從天然免疫到獲得免疫的抑制性作用，有效地增強腫瘤免疫殺傷能力。

目前NB002已經啟動了一項用于晚期或轉移性實體瘤的臨床1期研究。

總結來看，雖然目前國內TIM-3的在研管線的熱度似乎并不高，但鑒于MNC基本已經出清TIM-3的投入，未來TIM-3靶點能夠實現突破，關鍵還是要看國內這些分子能否在現有臨床試驗中展現出差異化的結果，支撐后續的進一步開發。

回顧ADC藥物的發展史，當時眾多MNC因為失敗而紛紛放棄，而當ADC取得突破后，大藥企們又紛紛從biotech手上掃貨，或許這也能成為TIM3堅持下去的理由。